Een bioreactor is een vat waarin biologische processen onder gecontroleerde omstandigheden verlopen. Micro-organismen, cellen of enzymen zetten daarin grondstoffen om in waardevolle producten zoals geneesmiddelen, eiwitten, organische zuren of biobrandstoffen. De bioreactor bewaakt en regelt parameters als temperatuur, pH, zuurstoftoevoer en menging, zodat het biologische proces optimaal en reproduceerbaar verloopt. Bioreactoren vormen de kern van de moderne biotechnologie en worden ingezet van laboratoriumschaal tot industriële productie van duizenden liters.
Een bioreactor schept en handhaaft de ideale omstandigheden voor levend materiaal om te groeien en te produceren. Waar micro-organismen in de natuur afhankelijk zijn van wisselende omstandigheden, biedt een bioreactor een volledig gecontroleerde omgeving. De belangrijkste functies zijn het op temperatuur houden van de kweek, het toevoeren van zuurstof of andere gassen, het regelen van de pH, het homogeen mengen van de inhoud en het steriel afsluiten van het proces om besmetting te voorkomen. Het resultaat is een hoge, voorspelbare opbrengst van het gewenste product.
In een typische roervatbioreactor (stirred-tank reactor) wordt een voedingsbodem met micro-organismen of cellen gebracht. Tijdens de kweek regelen verschillende systemen de procescondities:
Afhankelijk van de toepassing wordt het proces in batch, fed-batch of continu bedreven. Bij een batchproces wordt alles vooraf toegevoegd en na afloop geoogst; bij fed-batch worden tijdens de kweek extra voedingsstoffen bijgevoerd; bij een continu proces worden voortdurend voedingsstoffen toegevoegd en product afgevoerd.
Naast de basisparameters spelen enkele specifieke procesgrootheden een sleutelrol in de bioreactorprestatie:
Voor aerobe culturen is de zuurstoftoevoer vrijwel altijd de beperkende factor. De volumetrische zuurstofoverdrachtscoëfficiënt kLa (uitgedrukt in h⁻¹) drukt uit hoe snel zuurstof van de gasbel naar de vloeistof overgaat. De zuurstofoverdrachtsnelheid (OTR) volgt uit OTR = kLa · (C* − C), waarbij C* de zuurstofverzadigingsconcentratie is en C de actuele opgeloste zuurstof. De kLa wordt bepaald door roersnelheid, sparger-ontwerp, gasdebiet en vloeistofeigenschappen. Bij hoge celdichtheden kan kLa beperkend worden en moet worden gecompenseerd met zuiver zuurstof, hogere druk of een geoptimaliseerde sparger.
Drie online sensoren staan centraal: opgeloste zuurstof (DO), gemeten via polarografische of optische sensoren; pH via een steriliseerbare glaselektrode; en opgeloste CO2 in zoogdiercelkweek, gemeten via een Severinghaus-sensor of optische CO2-probe. De combinatie van deze parameters geeft een direct beeld van de metabole activiteit van de cultuur.
Door de in- en uitgaande gassen massaspectrometrisch of via O2/CO2-sensoren te analyseren worden de zuurstofopnamesnelheid (OUR) en kooldioxide-uitscheidingssnelheid (CER) bepaald. Het respiratoire quotiënt RQ = CER / OUR geeft inzicht in het metabolisme: RQ ≈ 1 wijst op suikergebaseerde aerobe groei, RQ > 1 op gisting of opname van organische zuren, RQ < 1 op vet- of aminozuurmetabolisme. RQ is een centraal stuurinstrument bij fed-batch-processen om bijvoorbeeld glucoseoverschot te voorkomen.
Fermentatie is het biologische proces waarbij micro-organismen — zoals bacteriën, gisten of schimmels — organische stoffen omzetten in andere producten, vaak onder uitsluiting van zuurstof. In de biotechnologie wordt de term fermentatie breder gebruikt voor elke gecontroleerde kweek van micro-organismen in een bioreactor, ook wanneer wél zuurstof wordt toegevoerd (aerobe fermentatie). Klassieke voorbeelden zijn de productie van alcohol door gist, melkzuur in yoghurt en azijnzuur in azijn.
Fermentatie en bioreactor worden vaak in één adem genoemd, maar verwijzen naar verschillende dingen:
Kort gezegd: fermentatie is wat er gebeurt, de bioreactor is waar het gebeurt. De termen "bioreactor" en "fermentor" worden in de praktijk vaak door elkaar gebruikt, al reserveren sommigen "fermentor" voor microbiële kweek en "bioreactor" voor de kweek van dierlijke of plantaardige cellen.
Er bestaan verschillende typen bioreactoren, elk geschikt voor andere processen en organismen:
Het overbrengen van een succesvol laboratoriumproces naar productieschaal is een van de moeilijkste stappen in de biotechnologie. Bij opschaling veranderen de verhoudingen tussen volume en oppervlak, en daarmee de menging, warmteafvoer en zuurstofoverdracht. De gangbare opschalingsstrategieën gaan uit van het constant houden van één kritische parameter:
Geen enkele strategie behoudt alle parameters tegelijk — opschaling vereist altijd compromissen. Voor het optimaliseren van de procescondities op productieschaal worden vooraf scale-down models gebruikt: kleine bioreactoren (typisch 1–10 L) die de heterogeniteit en stress van de productieschaal nabootsen, bijvoorbeeld door tijdelijke onderbeluchting of pH-gradiënten te simuleren.
Na afloop van de fermentatie wordt het product geïsoleerd en gezuiverd in een serie van scheidingsstappen die samen het downstream processing (DSP) vormen. Typische stappen zijn:
DSP bepaalt vaak meer dan 50% van de totale productiekosten van een biofarmaceutisch product en is bij veel processen de bottleneck.
Bioreactoren maken het mogelijk om biologische processen op grote schaal reproduceerbaar en continu uit te voeren, met nauwkeurige controle over alle relevante parameters. Toch kleven er ook nadelen aan het gebruik. De aanschaf en het onderhoud van een bioreactor zijn kostbaar, en het opschalen van een laboratoriumproces naar productieschaal is technisch uitdagend: menging, zuurstofoverdracht en warmteafvoer gedragen zich anders bij grotere volumes. Contaminatie vormt een constant risico; één besmetting kan een volledige batch onbruikbaar maken. Dat vereist strikte sterilisatieprocedures en regelmatige validatie van alle onderdelen en verbindingen. Tot slot zijn de operationele kosten hoog door het energieverbruik van beluchting, koeling en roerwerk, en door de kosten van steriele media en verbruiksartikelen.
In de farmaceutische industrie worden bioreactoren ingezet voor de productie van biologische geneesmiddelen (biologicals). Een pharma-bioreactor voldoet aan strenge eisen op het gebied van steriliteit, validatie en documentatie conform GMP-richtlijnen. Veelvoorkomende toepassingen zijn de productie van monoklonale antilichamen door zoogdiercellen (CHO-cellen), recombinante eiwitten zoals insuline, en vaccins. Steeds vaker worden hiervoor single-use bioreactoren gebruikt, omdat die de reiniging en validatie tussen batches vereenvoudigen.
In GMP-omgevingen zijn drie procesconcepten standaard: Cleaning-in-Place (CIP), waarbij de reiniging volautomatisch met circulerende loog- en zuuroplossingen plaatsvindt zonder demontage; Sterilisation-in-Place (SIP), waarbij de bioreactor in zijn geheel met stoom van 121–134 °C wordt gesteriliseerd; en Process Analytical Technology (PAT), een door de FDA gepromote benadering waarbij kritische kwaliteitsattributen real-time worden bewaakt met sensoren en spectroscopische methoden (NIR, Raman, dielektrische spectroscopie). PAT maakt continue procesverbetering en realtime release mogelijk.
Op laboratoriumschaal worden kleine bioreactoren (van enkele honderden milliliters tot tientallen liters) gebruikt voor onderzoek, procesontwikkeling en het opschalen van fermentatieprocessen. Naast de bioreactor zelf zijn diverse ondersteunende apparatuur en verbruiksartikelen nodig: sterilisatieapparatuur voor het kiemvrij maken van vaten en media, schud- en mengapparatuur voor voorkweken, en koelapparatuur voor de bewaring van cellen en monsters. Zie ook het kennisbankartikel over celkweektechnieken voor de basisprincipes van celkweek, en over qPCR voor de monitoring van celgroei en genexpressie tijdens fermentatie.
Bekijk het assortiment in de categorie biotechnologie & moleculaire biologie of neem contact op voor advies over de juiste apparatuur en verbruiksartikelen voor uw fermentatieproces.
Inloggen
Wachtwoord vergeten
Account aanmaken
Uw winkelwagen is leeg.
